מוּטַצְיוֹת וּמַחֲלוֹת תּוֹרַשְׁתִּיּוֹת

בגוף האדם יש כשלושה מיליארד זוגות בסיסים — רצף אדיר של מידע גנטי שמקודד את כל מה שאנחנו. עכשיו תארו לעצמכם ששינוי של בסיס אחד בודד, אחד מתוך שלושה מיליארד, מספיק כדי לגרום למחלה קשה עם כאבים עזים ונזק לאיברים. זה בדיוק מה שקורה באנמיה חרמשית. אז איך שינוי כה זעיר יכול להוביל לתוצאה כה גדולה? כדי להבין את זה, צריך קודם כל להבין מהי מוטציה.

מוטציה היא שינוי ברצף הדיאנאיי שנשמר ומועבר לתאי הבת בעת שכפול. חלק מהמוטציות נוצרות באופן ספונטני, כטעות נדירה של אנזים השכפול. אחרות נגרמות על ידי מוטגנים, כלומר גורמים חיצוניים שמגבירים את קצב השגיאות. בין המוטגנים הידועים אפשר למנות קרינה על-סגולה, קרינה מייננת, חומרים כימיים כמו רכיבי עשן הסיגריה, ונגיפים שמשתלבים בדיאנאיי. אבל נקודה קריטית שחשוב לזכור: המוטציה היא אקראית לחלוטין. היא אינה מתרחשת כי היצור זקוק לה. הסביבה בוררת בין מוטציות שכבר קיימות — היא אינה יוצרת אותן לפי דרישה.

לא כל השינויים ברצף הדיאנאיי שוות-משקל. יש כמה סוגים עיקריים של מוטציות נקודתיות, וחשוב להבין את ההבדל ביניהם. הסוג הראשון נקרא מוטציה שקטה: בסיס אחד הוחלף, אבל הקודון החדש מקודד לאותה חומצת אמינו — ולכן החלבון לא השתנה כלל. זה אפשרי הודות לתכונה של הקוד הגנטי שנקראת סביל, כלומר מספר קודונים שונים יכולים לקודד לאותה חומצת אמינו. הסוג השני הוא מוטציית החלפת משמעות: הקודון החדש מקודד לחומצת אמינו שונה. ההשפעה תלויה מאוד במיקום — אם ההחלפה בוצעה באתר הפעיל של החלבון, הוא עלול להישבת לחלוטין. הסוג השלישי הוא מוטציית עצירה: ההחלפה יוצרת קודון עצירה מוקדם, התרגום נפסק, והחלבון נקטע. הוא אינו פעיל חלקית — הוא אינו פעיל כלל. הסוג הרביעי, שנחשב לחמור ביותר, הוא שינוי מסגרת קריאה. זה קורה כשמוסיפים או מסירים בסיס בודד מהרצף. כל הקודונים שבאים אחרי נקודת השינוי נקראים בצורה שגויה, וכמעט כל החלבון משתנה. בשאלה שעשויה לצוץ בבגרות — אם בגן אחד הוסר בסיס אחד, ובגן אחר הוסרו שלושה בסיסים סמוכים, ההשפעה החמורה יותר תהיה דווקא בהסרה של בסיס אחד. הסיבה: הסרת בסיס בודד מזיזה את מסגרת הקריאה כולה מנקודת השינוי ואילך, בעוד הסרת שלושה בסיסים סמוכים עשויה להשמיט חומצת אמינו אחת בלי לפגוע במסגרת.

עד כה דיברנו על מוטציות בגן בודד, אבל מוטציות יכולות לפעול גם בקנה מידה גדול בהרבה — ברמת הכרומוזום כולו. מוטציות כרומוזומליות כוללות חסר של קטע שלם, הכפלה, היפוך, או העתקה לכרומוזום אחר. דוגמה מוכרת במיוחד היא תסמונת דאון, שאינה מוטציה בגן אלא עותק שלישי של כרומוזום 21 — מצב שנוצר כתוצאה מאי-הפרדה במיוזה. בתהליך תקין, כרומוזומים נפרדים כראוי בחלוקת התא ויוצרים גמטות עם המספר הנכון. כאשר ההפרדה נכשלת, נוצרות גמטות עם עותק עודף או חסר של כרומוזום. אם גמטה כזו משתתפת בהפרייה, העובר יהיה בעל מספר כרומוזומים שאינו תקני. שכיחות תסמונת דאון עולה עם גיל האם. חשוב לזכור: הורים בריאים לחלוטין, בלי כל היסטוריה משפחתית, יכולים לקבל אבחנה שעוברם עם תסמונת דאון — כי אי-ההפרדה יכולה להתרחש בכל מיוזה, ללא קשר לגנים של ההורים.

עניין מהותי נוסף הוא השאלה היכן בגוף מתרחשת המוטציה. מוטציה בתא גוף, הנקראת מוטציה סומטית, משפיעה רק על התא שבו היא התרחשה ועל צאצאיו באותו פרט. היא אינה עוברת לדור הבא. הצטברות מוטציות סומטיות בגנים שמבקרים את חלוקת התא היא הבסיס להתפתחות סרטן. לעומת זאת, מוטציה בתא רביה נמצאת בכל תאי הצאצא ועוברת הלאה — רק היא בעלת משמעות תורשתית ואבולוציונית. לכן מוטציה בתא עור לא תועבר לילדים, ואילו מוטציה בתא מין כן.

ועכשיו נחזור לאנמיה חרמשית, שפתחה את השיעור, ונראה כיצד כל החלקים מתחברים. מדובר במוטציה נקודתית בגן שרשרת בטא של ההמוגלובין. בסיס אחד הוחלף, מה שגרם לחלפת חומצת אמינו אחת: גלוטמט הוחלף בוולין. השינוי גורם למולקולות ההמוגלובין להיצמד זו לזו במצב של חמצן נמוך, הכדורית האדומה מתעקלת לצורת מגל, נתקעת בנימים, נהרסת מהר יותר — ותוצאה? אנמיה, כאבים עזים, ונזק לאיברים.

מה שמעניין במיוחד מבחינה אבולוציונית הוא שהאלל הגורם לאנמיה חרמשית שכיח בעיקר באזורים שבהם המלריה נפוצה. הסיבה: הטרוזיגוטים — כלומר נשאים עם עותק אחד של האלל המוטנטי ועותק אחד תקין — כמעט אינם חולים, ובנוסף נהנים מעמידות יחסית למלריה. יתרונם הרבייתי גדול, ולכן הברירה הטבעית שומרת על האלל באוכלוסייה. זהו שיעור אבולוציוני יפהפה: המוטציה קדמה לסביבה. המוטציה נוצרה באקראי, והסביבה — כאן מלריה ממאירה — היא שבחרה לשמר אותה.

דוגמה נוספת למחלה תורשתית עם מנגנון מוטציה שונה היא ציסטיק פיברוזיס. כאן מדובר בחסר של שלושה נוקלאוטידים בגן תעלת הכלוריד. מסגרת הקריאה נשמרת — לכן לא מדובר בשינוי מסגרת קריאה — אבל חסרה חומצת אמינו אחת, והתעלה אינה מגיעה למקומה ואינה מתפקדת.

לסיכום, כדאי לזכור את הרעיון הגדול שעומד מאחורי כל החומר: רוב המוטציות ניטרליות, חלק מזיקות, ומיעוטן מיטיבות. בלי שונות לא הייתה אבולוציה. שינוי של בסיס אחד יכול לא לשנות דבר, יכול לגרום למחלה קשה, ויכול — בהקשר הסביבתי הנכון — להעניק יתרון הישרדותי. הקוד הגנטי הוא רגיש ועמיד, פגיע ומרתק, בו-זמנית.